Cell: 肝脏免疫分析揭示胆道闭锁的发病机制和治疗方法

胎儿肝脏的一个重要功能是造血（红细胞和免疫细胞的产生），其在受孕后 7-17 周 (PCW) 达到峰值。在 20 个 PCW 之后，骨髓接管了大部分的造血功能。在骨髓中，祖 B 细胞经历消除对身体自身分子具有高亲和力的 B 细胞受体的过程。建立 B 细胞耐受性方面的缺陷可导致靶向并破坏身体自身组织的自身免疫性疾病。

围产期感染与胆道闭锁 (BA) 的发展有关，这是一种可导致快速肝硬化的自身免疫性肝病婴儿失败。 BA 婴儿肝脏局部发生的致病机制尚不完全清楚。 博士。 广州市妇女儿童医学中心、广州医科大学的张玉霞课题组发现，肝脏中的B细胞淋巴细胞生成在出生后持续存在至少在生命的前 3-4 个月。他们假设遇到病原体或自身抗原可能会扩大自身反应性 B 细胞库并促进 BA 的发展。事实上，BA 婴儿肝脏中 IgG 特异性自身抗体显着增加。

除了产生自身抗体外，B 细胞还可能通过 MHC 介导的抗原呈递来改变 T、NK 和骨髓细胞的功能和可溶性介质。在 RRV 诱导的 BA 小鼠模型中，与未治疗相比，抗 CD20 抗体消耗 B 细胞或阻断 MHC-II 类或 MHC-I 类介导的抗原呈递，显着改善体重增加并减少黄疸发生RRV 小鼠。出乎意料的是，处理后枯否细胞的清道夫功能也增强了。总之，B 细胞修饰疗法减轻了 RRV 诱导的 BA 小鼠模型中的肝脏病理。

基于上述发现，Dr. Zhe Wen 和他的临床团队在一项开放标签试点临床研究中进行了利妥昔单抗 (RTX) 的安全性和有效性研究。单剂量的 RTX 能够暂时消耗 BA 婴儿循环和肝脏中的成熟 B 细胞。他们发现有益效果可能是多方面的，包括阻止 IgG 自身抗体的增加和防止细胞毒性 T 细胞的扩增。其他意想不到的有利结果包括增加巨噬细胞的炎症潜能，促进CX3CR1+CD8Teff和cir-NK细胞的修复功能，恢复库普弗细胞的清道夫和再生功能。

11月27日，文章肝脏免疫分析揭示胆道闭锁的发病机制和治疗方法发表于细胞杂志。他们全面描述了导致 BA 婴儿快速肝功能衰竭的免疫功能障碍，并提供了临床前和临床证据，表明 B 细胞修饰疗法可用于恢复 BA 婴儿的肝免疫功能。

< p>博士。张玉霞，博士。哲文, 博士广州市妇女儿童医学中心的夏惠敏和博士。来自生物医学创业创新中心（BIOPIC）的白帆是共同响应者。 博士。王军，博士。徐彦辉，博士。陈章华，博士。梁建坤, Dr.林泽峰和博士。赖慧英为共同第一作者。